小细胞（ Small cell lung cancer,SCLC）是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，占所有肺癌类型的 15%~20% 。 小细胞肺癌生长迅速、早期转移率高，目前尚无广泛适用的靶向药物，预后较差。 依托泊 苷 联合铂类化疗一直是小细胞肺癌一线标准治疗方案。尽管小细胞肺癌对初始化疗非常敏感，但大多数患者在 6 个月内出现疾病进展。已有研究表明化疗能够诱导肿瘤细胞凋亡、坏死、焦亡、衰老、干性获得等多种细胞命运进而影响治疗效果， 然而细胞命运之间的转换在小细胞肺癌化疗后复发中的作用及机制尚不明确。

2025 年 7 月 11 日 ，东北师范大学张瑜教授 、陆军教授 团队在 Science Advances 期刊 上发表了题为

Transition of Cellular Senescence toPyroptosisMediates Recurrence of Small Cell Lung Cancer after Chemotherapy的 研究论文 。 该研究 揭示了细胞衰老到细胞焦亡的命运转换在小细胞肺癌化疗后复发中的作用及机制，提出了 阿那白滞素 （ A nakinra ）联合依托泊苷 - 顺铂延缓小细胞肺癌化疗后复发的策略，为小细胞肺癌的治疗提供了新的思路 。

研究者们在细胞及动物水平构建了小细胞肺癌经 依托泊 苷 - 顺铂 治疗 后的复发模型。通过对治疗后不同时间点的转录组学分析，发现细胞衰老向细胞焦亡的命运转换促进了小细胞肺癌化疗后复发。化疗药物处理后，依托泊苷 - 顺铂诱导 SCLC 细胞衰老并产生较强的异质性。部分衰老的 SCLC 细胞（ ~40% ）产生细胞质染色质片段（ Cytoplasmic chromatin fragments ， CCF ）， CCF 激活 cGAS -STING 通路上调 TNFAIP3 基因编码的泛素调节酶 A20 ， A20 通过去泛素化稳定炎性小体 NLRP3 的表达，驱动 CCF 阳性的 SCLC 衰老细胞发生焦亡。细胞焦亡释放的白介素 -1 （ I nterleukin-1 ， IL-1 ）等炎症因子进一步促进 CCF 阴性 SCLC 衰老细胞获得干细胞样表型，进而促进了 SCLC 的复发。 IL - 1 受体拮抗剂阿那白滞素与依托泊苷 - 顺铂联合使用可延缓鼠模型中小细胞肺癌的复发。

综上，该研究工作揭示了化疗后不同细胞命运之间的转换对小细胞肺癌治疗的影响，明确了阿那白滞素延缓化疗后小细胞肺癌复发的可行性，为小细胞肺癌的治疗提供了新的思路。

东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室 马列 博士和 韩玉 博士为共同第一作者。东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室、生命科学学院 张瑜 教授及 陆军 教授为共同通讯作者。 该工作得到了哈尔滨医科大学附属医院肿瘤内科李悦教授的技术支持。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw1553

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